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艾滋病的发现历程
2008年10月09日       点击数:     

  瑞典卡罗林斯卡医学院10月6日宣布,将2008年诺贝尔生理学或医学奖授予德国科学家哈拉尔德-楚尔-豪森及两名法国科学家弗朗索瓦丝-巴尔-西诺西和吕克-蒙塔尼。

  1980年10月,加州大学洛杉矶分校的Michelael D。 Gottlieb医生遇到了一位不寻常的患者。这位31岁的年青人的口腔和食管发生了严重的白色念珠菌感染,血液中CD4+T 淋巴细胞下降至几近于零,随后患者出现极度疲劳、气急、干咳、高热、大汗,对他进行纤维支气管镜检和支气管肺泡灌洗显示,他患的是一种极其罕见的肺炎:卡氏肺囊虫肺炎。卡氏肺囊虫是一种常见的寄生虫,它广泛存在于人和某些哺乳类的肺组织内。其隐性或潜在性感染相当多见,但健康人感染后一般不发病,因此,由它所致的肺炎是罕见的,几乎只发生于器官移植后使用免疫抑制剂或放疗、晚期癌症以及患先天性免疫缺陷病的患者中。而这位病人正当壮年,没有任何已知原因能够说明他这非同寻常的严重免疫缺陷。

  同年10月的稍晚些时候, 洛杉矶Weisman医生又接连发现了两例卡氏肺囊虫肺炎病例,1981年初,第四个病例出现了,紧接着是第五例。

  所有这些患者都有一个相同的特征:他们都是年轻的同性恋者。而在此之前的1978-1979年,在同性恋社区开业的医生们就已经发现,这一人群中有越来越多的人出现了各种免疫缺陷问题,包括肝炎、性病、多种病毒性感染、寄生虫病等。

  五位患者先后死去,现有的治疗对他们几乎毫无帮助,面对这一情况,Gottlieb医生感到了情况的紧迫,他向医学界的同行们发出了警告,在最初向《新英格兰医学杂志》--全美最负盛名的医学杂志--发出的呼吁被拒绝后,他想到了亚特兰大疾病控制中心(CDC)。

  CDC是美国也是全世界最好的流行病控制和研究机构之一, 它的职责就是监护人群中疾病发生流行的趋势,发出警告,找到病因,控制疾病传播,扑灭疫情。为了这一目的,它拥有装备精良的实验室,全世界第一流的公共卫生和流行病学家以及强有力的经费支撑。每周,CDC都会发表一份公告——《发病率与死亡率周报》——报告一周以来全美121个大城市中疾病发生、流行以及死亡情况。

  Gottlieb医生的报告引起了CDC同仁的关注,经过审核之后,1981年6月 5号他的发现以《卡氏肺囊虫肺炎--洛杉矶》为题发表于该刊第三十卷第一期。此后不久,《新英格兰医学杂志》认识到问题的严重性后,也在同年稍晚些时候刊发了Gottlieb等人的报告。

警告——不可思议的肉瘤

  与此同时,纽约大学医学院皮肤病学和微生物学教授Alvin Friedman-kien医生向CDC报告了另一种极为罕见的疾病的突然爆发--卡波西肉瘤(kaposisarcoma)。

  卡波西肉瘤最早由匈牙利医生Morit Kaposi于1872年报道。 这是一种分化较好的,由血管增生导致的多发性恶性肿瘤,多发生于50岁以上的老年男性,以东欧、地中海地区和亚撒哈拉非洲较多。一般而言,该病几乎绝无可能在年青人身上发生,即使在上述相对高发地区的老年人中,也是一种罕见病。然而,1981年4月,Friedman--kien 医生发现的两名患者都是青年男性,也都是同性恋者。接下来,这位医生向他在纽约的同行写信以了解即往有无类似病人,在几天之内他就搜集到了30多个相同病例,而所有病人都是性欲活跃的年轻男同性恋患者。卡波西肉瘤的发生在免疫学上非常明显的是与免疫抑制或缺陷相关的,为什么这些正当壮年的人们会如此不幸呢?

  在接到Friedman-kien的报告后,CDC性病研究中心主任,流行病学家JamesW。Curran 来到纽约以核实他的发现。最初,curran和他的同事们似乎并未意识到在洛杉矶Gottlieb 医生所报告的病例与纽约的病例是相关的,不久以后,他们才确定了这二者之间的关系。1981年7月4号,CDC公报发表的第二篇文章引起了国际医学界的轰动,该文题为《男同性恋者中的卡波西肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎》,编辑为Friedman-kien及其同事。CDC所加的编者按向全球的医学界发出了应当密切关注卡波西肉瘤、卡氏肺囊虫肺炎,以及其他可能出现的与男同性恋者免疫抑制相关的疾病的警告。
同年6月,法国克劳德·贝尔纳医院的W。Rozenbaum医生在一位法航空中服务员的身上发现了卡氏肺囊虫肺炎,在对即往病毒的回溯中,他又发现好几个类似患者。人们开始意识到,这一发生在美国的疾病可能并不只是一个区域性问题,而是一个世界性的流行病。

CDC——抽丝剥茧

  以上这些病例报告,使 CDC认识到这一疾病的严重性,为了确定病因,找到正确的对策。CDC决定成立一个特别工作组,负责人为 Curran医生。他们首先编制了详尽的调查表,开始进行病例对照研究(case control study),这是流行病学中确定某种疾病及相关因子的最有效方法之一。这一方法的关键是以某一人群内(本例即同性恋人群)一组患有某种病(即卡波西肉瘤和卡氏肺囊虫肺炎)和同一人群内未患该病,但在与患者有关的某些已知因素方面和病例组相似的人(称为对照)作为研究对象,调查他们过去对某个或某些可疑病因(研究因素)的暴露的有或无及暴露程度(剂量);通过对两组暴露史的比较,推断研究因子作为病因的可能性。可见,要使病例对照研究成为可能,就必须先确定可疑的病因,因此,CDC的专家们编制了一份长达23页的调查表,以期通过详细的询问,能找出相关因素。

  在编制量表的过程中,Curran及其同事首先需要确定的是哪些方面的因素是需要加以调查的,他们对洛杉矶、旧金山、纽约和迈阿密的患者进行了访谈。在这一过程中,他们发现在这些患者中性活动是十分活跃的,多数人有多达数十个甚至上百个性伙伴,这再次加深了他们对这一疾病在传播途径上与性活动的关系的认识。另一方面,与患者的谈话还证实了存在对各种药物和毒品的广泛滥用。特别是一种俗称“激动(Rush)”和“爆破者(poppers)”的血管扩张剂,更是引人注目。 它可以扩张阴茎和肛门直肠粘膜下的血管,从而激发性欲和延长快感。

  通过这些访谈,研究人员大致确定了需要对受访者的那些方面进行了解。但为了尽可能的包括一切可能的相关因素,这一调查表十分详尽。以至于在调查进行之初,调查员们对向有关受访者提出如下问题感到十分尴尬,如有关性生活和使用毒品和药品的问题。CDC不得不对调查员进行“初步脱敏”培训,以使他们能镇定自若并恰当的提问。

  在完成准备工作后,调查于1981年10月1号开始,一切进展顺利,几乎所有的受访者都十分配合。实地调查于同年12月1号结束。接下来就是在用计算机对取得的信息进行分析和统计处理。很快,就有了初步结果。即较之健康对照者,患者们在性生活上要更为活跃得多,他们拥有的性伙伴数倍甚至数十倍于其他健康看同性恋者。而最初有关"爆破者"可能是病因的想法看来是不可靠的(虽然以后的进一步研究显示这种硝酸酯类药物可以干扰免疫功能,显示有促进卡波西肉瘤发病的作用)。因此,可得出结论:这是一种性传播疾病(sexually trasmitted disease)。

从GRID 到 AIDS

  性行为只是充当了传播途径的角色,那么什么才是通过这种行为传播的致病因子呢?看来,有充分的理由认为,这是一种由微生物所导致的传染病。根据已有的检验结果,似乎由细菌引起的可能性是不大的,因为细菌较大,并且依据当时已有的细菌分离培养条件,如果是细菌的话,在经过对数以千计的血液、淋趋承、体液、机体组织的详细观察和检验后,应当是可以查明的。人们自然想到了病毒。患者全都表现出严重的免疫缺陷和机会性感染,当时已知一些病毒可以对免疫系统造成很大影响,如单纯疱疹病毒、巨细胞病毒以及EB病毒等。然而在经过两个多月的仔细研究后,发现上述所有这些病毒都不是直接导致病人免疫缺陷的元凶。 CDC越来越相信,这是一种大家一无所知的"新"病毒所致的疾病。为了称呼这种疾病, CDC将其命名为"男同性恋相关免疫缺陷综合征"(Guy related immuno deficiency,GRID)。至此研究工作几乎陷于停滞,这时,Curran想到了向美国国立卫生研究院(National Insititute of Health,NIH)求援。
  NIH 是全美也是全世界规模最大的医疗科研机构,它由13个国家级医学机构,1420个现代化实验室,一个容纳540 张床位的医院,以及一个世界上最好的医学图书馆构成。1981年,NIH的预算费用达60 亿美金之巨,几为当时联合国预算的4倍。其中的1/4是专用于癌症研究的,国家癌症研究所也因此而成为NIH研究力量最为强大的中心。就在国家癌症研究所, 有一位世界上最杰出的病毒学家。RObert C。Gallo,1980年Gallo博士所领导的小组发现第一种人类逆转录病毒--人T细胞白血病病毒(HTLV)。1982年2月Curran带着有关的资料前往NIH与Gallo会面,希翼他能投入到这场寻找新病毒的战斗中。然而,声名卓著的病毒学家对此似乎一点也不感兴趣,出于对同性恋的成见以及对此种新病毒引发的疾病复杂性的困惑,加上对这一神秘致死病毒风险的担心, Gallo在初次见面时并未接受Curran的希翼援手的请求。 Gallo的这种态度代表了当时美国医学界主流对这一可怕疾病的一般认识:这是一种不体面的低级的同性恋流行病,绅士们最好不要把自己的工作与GRID(男同性恋相关免疫缺陷综合征)这一臭名昭著的名字联系起来。

  事情在3个月后发生了变化,82年6月,CDC发现了新情况:一位59岁的血友病患者发生了GRID。与以往不同的是,他不是同性恋者也不吸毒。由于血友病患者的凝血因子功能障碍,他必须定期接受血液制品输注(凝血因子Ⅷ)。生产一份凝血因子需要1000到2000献血员的血液作为原料。在这类制品的生产中,血液要经过严格的过滤处理,通过这些处理,可以在制成品中完全除去细菌和其他病原微生物,而唯一能通过这些滤过屏障的只有病毒,这就肯定了GRID只能是由病毒引起的。同时,也揭示了血液(经输血)传播在GRID发病种的作用这无疑使人们不得不开始正视现实。

  数天后,第二例因使用血液制品而发生GRID的病例出现了,紧接着第三例……。显然,再将这种疾病称为GRID是不恰当的了。于是,CDC提出了"获得性免疫缺陷综合征"这个新名词,即为人所熟知的AIDS(Acquired ImmuneDeficiency Syndrome)。同时,一位法国医生在对几位怀疑为 AIDS的已死亡病人的回顾性调查中发现,这些患者即非同性恋也非血友病,但其中三人在非洲长期生活,并可能有多个异性性伙伴,另外一人则在海地接受过输血,而研究者已经在一些非洲患者身上证实了HTLV(见前述 Gallo博士所带领的小组发现)的存在,这就为推论HTLV或其家族中的某一变异成员是AIDS的病原体留下了可能的空间。

  这些新发现最终引起了Gallo对 AIDS的关注,他开始投入到对病原体的寻找当中。同样,他认为引起AIDS的病毒应该就属于他所发现的HTLV家族。因此他要求他的研究人员就沿着这条道路走下去。然而,他并没有真正认识到HTLV所引起的人类T细胞白血病和 AIDS在感染特点上的差别,也并没有深入思考感染的不同时期病毒复制的人特点,他仅仅是将研究工作交给合编辑,要求他们去找病毒。事后证明这是一条错误的道路。

静悄悄的巴斯德研究院

  此时在法国, Rozenbaum医生与他们的美国同行们一样也正面临着研究止步不前的烦恼。同样的,法国科学家们也对古怪的同性恋流行病抱着漠不关心的态度。这时Rozenbaum的合编辑,克劳德。贝尔纳医院病毒学实验室的负责人Vezinet-Brun,建议他向巴斯德研究院的Luc Montagnier教授求援,后者是巴斯德研究院病毒学和病毒肿瘤学系主任,Vezinet-Brun的老师,也是世界病毒学界最卓越的专家……1982年11月,Montagnier领导的小组开始了AIDS的研究。

  巴斯德研究院是全世界微生物学家和免疫学家心目中的圣地,这一享誉全球的最高学术机构由巴斯德亲手缔造,建立于1888年11月14号,为了维护学术的独立和自由,巴斯德坚持不依靠政府和国家,而完全依靠捐赠,1887年研究院章程规定"巴斯德研究院的目的:1。按照巴斯德先生的方法治疗狂犬病;2。研究由病原微生物引起的传染病。"
就在这里,在巴斯德的学生鲁(Roux)第一次研制成功了白喉抗毒素,开创了计划免疫的新纪元,挽救了数以百万计的儿童生命;也是在这里,走出了伟大的微生物学家,鼠疫杆菌的发现者耶尔森(Yersin);还是在这里,梅奇尼科夫(Metchnikov)发现了白细胞吞噬现象并进而创立了细胞免疫学。阿尔贝·卡尔梅特(Calmette。A)在这里成长为杰出的免疫学家,发明了蛇毒抗血清的制备方法,成为又一位拯救无数人生命的人,他创立了里尔和西贡巴斯德研究所。而在突尼斯巴斯德研究所,夏尔·尼科尔(Nicolle。C)发现了斑疹伤寒的传播媒介,并因此获得诺贝尔医学奖。如果愿意,这一长串名字还可以继续列下去:1919年诺贝尔奖获得者博尔德(Bordet)、塞内加尔巴斯德研究所创始人艾蒂安。马尔舒……。

  现在,进入了艾滋病时代,巴斯德精神的继承人应当怎样来进行战斗?著名传染病学家德布雷(Debre )所说“在艾滋病的特殊问题和巴斯德所关注的问题之间,有着陌生然而深刻的相似……声称巴斯德已经预见到艾滋病是愚蠢的,虽然他确实曾经预测来自非洲的新型病毒的入侵;但更为愚蠢和危险的是认为艾滋病的流行需要重新检讨由巴斯德奠定的概念……大家并没有脱离巴斯德时代。对当今的病人来说,巴斯德的范例是希翼的源泉。”

山重水复疑无路

  正是在这样一种巴斯德精神和传统的驱策之下,巴斯德研究院的人们开始了与疾病的斗争。由于作为逆转录病毒的代表,HTLV明显的摧毁人的免疫系统,因此他们设想,逆转录病毒应当是罪魁祸首。

  不过,与想当然的美国人相比,他们以更为审慎的态度来对待这件事。由HTLV所导致的T细胞白血病是一种血液系统恶性肿瘤,其特征是T淋巴细胞不受控制的增生并伴分化障碍以及功能缺陷,最终导致患者发生严重免疫缺陷和多系统并发症而死亡。因此,只有在疾病的早期,在病毒处于复制活跃期时才有可能分离并鉴定出病毒,而不是相反。在疾病后期,大量的细胞已经死亡,免疫系统也已崩溃,此时病毒赖以存活的基础已不复存在,要分离出活病毒是很困难的。所以Montagnier和同事们将研究的重点放在疾病初期的患者身上。这就向正确的方向迈出了一大步,此后的实践证明,他们的成功是有道理的。

  这年12月,Rozenbaum接到了一名按现在标准看是AIDS无症状感染期的年青同性恋者,他有多个性伙伴,在颈根部出现了肿大的淋趋承。这引起了Rozenbaum的注意,他请Vezinet-Brun将淋趋承取下,并切割成四块,将其中一块送给Montagnier教授进行培养。

  1983年1月3号, 淋趋承培养在巴斯德研究院“狂犬病楼”的一间小实验室里开始。这间实验室取名为"布吕"(Bru)室,这是那为患者姓氏的第一个音节。由于逆转录病毒的特征是能产生逆转录酶,并从而用病毒RNA逆转录为病毒DNA,再进一步在DNA引导下开始从DNA→RNA→蛋白质的表达过程。因此,只要找到了逆转录酶,就可以肯定逆转录病毒的存在。 逆转录酶大量出现在细胞分裂增殖的时期,要找到它们, 最好的方法就是使细胞大量分裂增殖,而通过细胞培养可以做到这一点。 在巴斯德研究院这一寻找病毒的四人小组中,就正有一位优秀的细胞培养专家。她就是Francoise。Barre -sinoussi。在经过两周的努力后,果然在培养基中发现了逆转录酶的踪迹,AIDS的元凶就要现身了。

  然而,很快就出现了异常——培养基中的细胞开始大量死亡,这是难以说明的,因为如果这种病毒是HTLV的亲戚的话,那它应当是引起细胞大量异常增生,而不是相反。在排除了其他可能引起细胞死亡的因素--如培养基被其他微生物污染、培养环境不合适--之后, Bru小组的人们意识到,这可能是一种根本不同于HTLV的全新病毒,它可能正是通过导致淋巴细胞的大量死亡来引发艾滋病的。为了证实这一想法,Friancoise Barre -sinoussi将从健康献血者血液中取得的淋巴细胞放入含有病毒的培养基中。接下来发生的事证实了这一看法。培养基中逆转录酶的含量急剧上升,随后又是细胞的死亡。通过与Gallo提供的两株HTLV进行的比较,更证明了他们猜想的正确。 更进一步的证明来自对病毒更直接的认识:给它照一张"标准像"。
  1983年2月3号,在巴斯德研究院显微镜室的电子显微镜下,人类第一次与HIV狭路相逢,从此大家的敌人与大家正面相对了。这是值得纪念的一个日子,历史将永远记住三位伟大科学家的名字,他们无愧于巴斯德遗产继承者的称号,让大家再次重复一下这三位科学家的名字吧,他们是:Luc Montagnier(卢茨·蒙塔尼耶)、Friancoise Barre -sinoussi(弗朗索瓦丝·巴蕾-西诺希)和Jean-claude Chermann(吉恩-克劳德·赫尔曼,Bru小组实际工作负责人)。

并不光彩的细节

  此时 Gallo出现了,开始他先是竭力否认巴斯德人所发现的是一种新病毒,他认为(“他认为”!)这种病毒不过是他所发现的HTLV的一个变种,他将之称为HTLV-Ⅲ,由于法国人最初将这一病毒命名为“人类T淋巴细胞病毒”(Human T-lymphocytic Virus)其词头缩写HTLV恰好与“人类T细胞白血病病毒”(Human T-cell Leukemia Virus)的词头缩写HTLV相同, 这就使得Gallo 可以据此混淆视听。巴斯德人很快发现了这一阴暗伎俩,他们马上将病毒重新命名为“淋巴腺病相关病毒”(Lymphadenopathyassociated Virus,LAV)

  而且,他们进行了更多的深入研究,并令人信服的证实了该病毒的独特性,同时为了能够尽快控制流行,他们马上投入了建立一种可以对 LAV进行快速检测的方法的研究,以期在血液制品中筛除含有 LAV者,保护接受输血的患者。 很快他们就成功的发展出一种基于酶联免疫吸附实验(ELISA)的快速检验方法。由于该技术具有巨大的商业潜力,美国当局唯恐自己会失去这一可以带来巨额利润的市场,1984年四月他们拒绝批准巴斯德研究院在美国的专利申请,同时却窃取了巴斯德人的思路,另外自己搞了一套虽然检验程序不同,本质却毫无差别的 ELISA检测法,并马上投入国内市场。直到1986年底,巴斯德研究院的ELISA法才被美国专利局批准。

  更具讽刺意味的是,1984年4月23号,美国卫生部正式宣布“Gallo和他的研究小组发现的一种新病毒——HTLV-Ⅲ,是AIDS的致病因子。” 1984年5月,Science上一篇以Gallo为第一编辑的文章展示了"他所发现的" HTLV-Ⅲ的显微镜照片——与法国人的照片惊人的相似。两年后,他却不得不承认,这些照片并非他的实验室所拍摄,而完全来自于法国人。不过,他将他实验室的一位摄影师拎出来作了替罪羊。

  以后的调查发现, Gallo于84年声称发现的"HTLV-Ⅲ"实际上的确是来自于巴斯德研究院,不过似乎并不是他有意的抄袭。原因是1983年4月,在他仍然坚信HTLV是AIDS的病因时,他曾要求Montagnier 将一些巴斯德人所发现的病毒株寄送给他,以便证明法国人的错误。正是这些病毒污染了他在NIH的实验室中的培养皿,使得"他的"HTLV-Ⅲ是如此的相似于法国人的LAV。 而这也就能说明为什么1985年相继发表的LAV和HTLV-Ⅲ的基因测序结果如此相近。

  不过,故事的末尾还有一个戏剧性的事件。Montagnier和他的同事后来发现,起初他们认为的那株来自 Bru的病毒株,实际上来源于另一患卡波西肉瘤的AIDS患者(LAI株),该株病毒造成了培养中的污染。在混合培养中,LAI株生长速度快于Bru株。因此,NIH的那一株病毒其实也就是LAI株。

尘埃落定

  经过激烈的争论后,这场风波于1986年结束,同年5月,国际病毒分类委员会给艾滋病病毒重新起了一个名字,这就是今天为人所熟悉的“人类免疫缺陷病毒”——HIV。

  1987年3月,当时的美国总统里根和法国总理希拉克在华盛顿签署协议,最终结束了巴斯德研究院与NIH的之间的争论。协议肯定了两个小组对AIDS研究所做出的贡献,却并未指明究竟是谁首先发现了病毒。 这就是日后许多美国教科书在提到AIDS病原体发现者时多采"美法科学家共同发现说"的来由。不过,在世界病毒学界,更多的人在谈到这一问题时,还是乐意指出,该病毒是由巴雷-西诺希等人首先发现的。

 



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